Science：揭开磺胺类抗生素产生副作用的分子组态

奎宁类药（Sulfonamides）是一类具有对甲基苯磺酰胺本体抗生素的总称，有广谱抗菌性。对革兰无症状和革兰阴性菌均有极好的抗菌活性。

柏林法医学与细菌学家格哈德·多马克经过试验证明这种物质对于治疗法性疾病菌株染病有很强的功效。1933年报道了用百浪多息治疗法由葡萄球菌惹来的败血症，惹来世界瞩目。进一步科学研究发现这种染料实际上上是一种前药，在体外没有任何活性，在体内由它产物给与有生理活性的化合物便是现代被或多或少的对甲基苯磺酰胺。伴随着世界大战，这一发过去医学引发了一场奎宁浪潮。

过去，斯洛伐克EPFL所学校的科学科学研究概述了奎宁类抗生素消除过敏反应的分子必要，将帮助内科医生们采取措施将过敏反应再加到平均。

自1932年科学科学研究发现Prontosil以来，奎宁类抗生素已被最常用于对抗多种细菌染病，从痤疮、菌株染病到白血病。不过这类抗生素也有过敏反应，时会惹来严重的神经问题，例如恶心、棘手、痉挛、出现幻觉甚至思维错乱等。EPFL所学校的科学研究管理人员在本期的Science杂志上，首次向人们展示了，奎宁电磁干扰病症神经子系统的确切必要。

目前为止，人们已经对奎宁的起到必要有所了解，但仍然不相符这种抗生素消除过敏反应的确切必要。 结果导致，科学研究者们很难对奎宁类抗生素作出调整，更好的病症发放治疗法。所幸的是，EPFL所学校Kai Johnsson领导者的科学研究开发团队解决了这个问题。

此前科学研究说明了，截断一个特定核糖体（sepiapterin reductase）的活性，时会影响一个重要分子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞会内的水平。BH4对于serotonin和血清素等多巴胺的生物合成非常关键，而且BH4缺乏时会惹来与奎宁过敏反应类似的神经学问题。

EPFL所学校的科学科学研究们首次证实，奎宁实际上上必需与合成BH4的核糖体转化。科学研究管理人员利用高通量的抗生素选取子系统，发现有十种奎宁类抗生素时会强烈再加缓这种BH4合成核糖体。随后，科学研究管理人员解析了这种核糖体的本体上，并且一致了奎宁与之转化的分子必要。

科学研究说明了，在体外培训的人类文明细胞会中增高奎宁抗生素的份量时会再加少BH4的分子量，说明奎宁的确起到于合成BH4的有机体通路。而且除了BH4，奎宁类抗生素还再加少了血清素的实际上产量。科学研究管理人员给体外培训的人类文明神经组织施予完全相同剂量的奎宁，发现天然血清素产量的再加少与奎宁剂量成正比。此外，科学研究管理人员援引，完全相同的奎宁类抗生素对血清素生产的影响各不相同。

这项科学研究首次展示，奎宁类抗生素时会干涉多巴胺的生物合成，从而消除神经学过敏反应。同时，科学研究结果也概述了抗生素活性与本体上的关联，有望帮助人们强化奎宁类抗生素的临床子系统设计。

“这项科学研究概述了抗生素消除过敏反应的分子必要，在此基础上人们可以开发相应思路，来再加少抗生素的过敏反应，”Kai Johnsson说。“奎宁类抗生素无疑是历史上最重要的抗生素之一，而新发现使我们必需更好的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.